Катехоламините не са нищо повече от невротрансмитериконцепция, която ще разгледаме по-късно; те са известни още като амино хормониЕтимологичното определение на катехоламините може да се обясни по следния начин: те са група вещества, които включват адреналин, норадреналин и допамин. Тези вещества се синтезират от аминокиселината, известна като тирозинЕто как е съставен от катехолова група и амино група.
В този смисъл, катехоламините (КА) или аминохормоните могат да бъдат определени като всички онези вещества, които съдържат в своята структура група катехизатори и странична верига с амино групаТе могат да функционират в тялото ни както като циркулиращи хормони в кръвта, така и синаптични невротрансмитериСледователно, те играят ключова роля в нервната система и ендокринната система.
Но какво всъщност е невротрансмитер?
Това определение може да се разглежда като ключ към разбирането на всичко, което е свързано с катехоламин. В този смисъл невротрансмитерът може да бъде определен като един вид химичен невромедиатор или съобщението, което позволява на един неврон да комуникира с друга клетка. В научен план това е биомолекула, която прави възможно невротрансмисия чрез освобождаване от пресинаптичния терминал и действие върху специфични рецептори в постсинаптичната клетка.
Невротрансмитерите, като катехоламините, се съхраняват в синаптични везикулиТе се освобождават в отговор на акционен потенциал и се свързват с рецептори на мембраната на неврона или ефекторната клетка. След това се реабсорбират или разграждат, за да завършат действието си. Тази бърза динамика обяснява защо ефектите им могат да бъдат интензивни, но краткотрайни. кратка продължителност.
Какво представлява невротрансмисията?
Това не е нищо повече от предаване на информация от един неврон (клетка на нервната система) към друг неврон, мускулна клетка или жлеза. Всичко това се постига чрез синапскоето е пространството или функционалната контактна зона, която ги разделя. Когато електрически импулс достигне нервния край, катехоламините се освобождават в синаптичното пространство, което води до активиране или инхибиране на рецепторната клетка.
Катехоламините изпълняват функция хормонален защото се случват в Бъбречни жлези (предимно в надбъбречната медула) и се освобождават в кръвния поток. Те се синтезират и в Нервни окончания специфични, така че те се считат и за невротрансмитери. Тази двойствена природа помага да се разбере, че техните ефекти могат да бъдат много локализирани (синапси) или системни (кръвообращение).
Първата ключова молекула в целия този път е тирозинкойто се използва като източник в катехоламинергичните неврони (неврони, произвеждащи катехоламини). Тези неврони произхождат предимно от хромафинни клетки на надбъбречната медула и в постганглионните влакна на симпатиковата нервна система.
Има три основни катехоламина: адреналин, норадреналин и допаминНорепинефринът и допаминът действат като невротрансмитери в централната нервна система и като хормони, когато попаднат в кръвния поток. Епинефринът се счита предимно за... хормон на надбъбречната медула, с мощни и широко разпространени ефекти върху множество органи.
Катехоламините обикновено предизвикват физиологични промени, които подготвят индивида и тялото му за борба, бягство или интензивна физическа активностТези промени включват ускорен сърдечен ритъм, повишено кръвно налягане, освобождаване на глюкоза и преразпределение на кръвния поток към мускулите.
Основна химична структура и видове катехоламини
Структурата на катехоламините се състои от бензенов пръстен с две хидроксилни групи (което се нарича катехол), а междинна верига и терминална амино групаТази обща химическа конфигурация обяснява защо те споделят много свойства, въпреки че всяко от тях изпълнява различни функции в организма.
- Адреналин (епинефрин): произвежда се главно в надбъбречната медула, действа предимно като хормон и е от съществено значение за реакция борба или бягствоповишаване на сърдечната честота, кръвното налягане и освобождаването на енергия.
- Норадреналин (норепинефрин)Произвежда се както в надбъбречната медула, така и в невроните на симпатиковата нервна система. Функционира като невротрансмитер и хормон, регулирайки вазоконстрикциякръвно налягане и бдителност.
- допамин: синтезира се в различни мозъчни региони, той е ключов в мотивация, удоволствие, контрол на движенията и ученеОсвен това, той модулира бъбречната функция и кръвния поток в определени тъкани.
Всички те са синтезирани от тирозинМястото на производство и разпределението на техните рецептори обаче правят функциите им много специфични във всеки орган или система.
Връзка с определени заболявания
Проучванията отдавна показват, че дисфункции в катехоламинергичните пътища Те са свързани с биполярно разстройство и шизофрения. Тази връзка стана очевидна, наред с други причини, поради ефекта на лекарства, които променят обратното усвояване или разграждане на тези вещества, като например инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори) и трициклични антидепресанти.
В двигателните функции, допамин е пряко свързан с болестта на ПаркинсонПри тази патология е налице дегенерация на допаминергичните неврони на черно веществоТова нарушава комуникацията с базалните ганглии и силно влошава контрола на движенията.
Освен това, анормалните нива на допамин и норепинефрин са замесени в разстройства на настроението като например тежка депресия, биполярно разстройство и някои тревожни разстройства. Допаминов дефицит може да бъде свързан с апатия, ангедония и трудности с мотивацията, докато прекомерната допаминергична активност е свързана с психотични симптоми.
В ендокринната област, прекомерното производство на катехоламини може да се дължи на тумори, като например феохромоцитом (тумор на надбъбречната медула) или параганглиомикоито причиняват повтарящи се кризи на тежка хипертония, палпитации, главоболие и интензивно изпотяване.
Ето как се образуват катехоламините: биосинтеза стъпка по стъпка
La биосинтеза на катехоламини Това е силно регулиран процес, който започва с аминокиселината тирозин и продължава чрез серия от добре дефинирани ензимни стъпки:
- Тирозин → L-DOPA: катализирано от ензима тирозин хидроксилаза (TH)който добавя хидроксилна група към мета позицията на тирозина, образувайки 3,4-дихидрокси-L-фенилаланин (L-DOPA). Това е етап на ограничаване на скоростта на маршрута.
- L-DOPA → Допамин: реакция, катализирана от ДОПА декарбоксилазакоето премахва карбоксилна група от L-DOPA. Изисква пиридоксал фосфат като кофактор.
- Допамин → Норепинефрин: катализирано от допамин β-хидроксилазакойто добавя хидроксилна група, използвайки аскорбат и кислород. Тази реакция протича, в по-голямата си част, вътре синаптични везикули.
- Норадреналин → Адреналин: катализирано от ензима фенилетаноламин N-метилтрансфераза (PNMT), който прехвърля метилова група от S-аденозилметионин, което води до адреналин.
Тирозин хидроксилазата се намира във всички клетки, които синтезират катехоламини и е... комбинирано действие на оксидаза който използва молекулярен кислород и биоптерин като кофактор. При нормални условия концентрацията на тирозин е достатъчна, за да поддържа тирозин хидроксилазата наситена, така че регулацията зависи повече от кофактори и самия ензим отколкото на прекурсорната аминокиселина.
Интересна особеност е, че тирозин хидроксилазата може също хидроксилат фенилаланингенериране на тирозин. Този механизъм може да е от значение при разстройства като фенилкетонурия, където има дефицит на ензима фенилаланин хидроксилаза.
Регулация на биосинтеза на катехоламини
Биосинтезата на катехоламините е фино регулиран процес както в дългосрочен, така и в краткосрочен план:
- Дългосрочно регулиране: обикновено включва промени в количество регулаторни ензимиособено в експресията на тирозин хидроксилаза и допамин β-хидроксилаза. Хормоналните и стресови фактори могат да увеличат или намалят синтеза на тези ензими.
- Краткосрочно регулиранеПроизвежда се чрез механизми като фосфорилиране на тирозин хидроксилаза. Всяка субединица на този ензим съдържа серинови остатъци (позиции 8, 19, 31 и 40), които могат да бъдат фосфорилирани. Фосфорилирането на остатъци 19 и 40 значително повишава активността на ензима.
Серинов остатък 40 се фосфорилира главно от протеин киназа Адокато други остатъци могат да бъдат модифицирани от CAM киназа II и други кинази. деполяризация на нервния терминал Активността на тирозин хидроксилазата се увеличава поради притока на калций, който активира тези кинази, като по този начин се регулира синтезът на катехоламини според функционалните нужди.
Освен това, ензимът, който катализира стъпката, ограничаваща скоростта (тирозин хидроксилаза), е инхибиран от DOPA и допамин чрез механизъм на отрицателна обратна връзка, тъй като те се конкурират с биоптерин за места на свързване. По този начин, когато продуктите на пътя се натрупват, скоростта на синтез се намалява.
съхранение в синаптични везикули
След като катехоламините са синтезирани, те се съхраняват вътре синаптични везикули известни като гранулирани или плътноядрени везикули. Вътре в тези везикули се намират вещества, наречени хромогранини, калций и АТФ във висока концентрация (около 1000 mM).
Катехоламините образуват комплекси с хромогранините, което допринася за тяхното стабилност и опаковкаТези везикули съдържат също допамин β-хидроксилазаСледователно, синтезът на норадреналин се осъществява, поне частично, в самата везикула.
Системата, чрез която катехоламините навлизат във везикулите, е протонен антипортерНеобходимият протонов градиент се генерира от протон-АТФаза който изпомпва протони във вътрешността, поддържайки приблизително pH от 5,5. Тази система за събиране има широк специфичност на субстратаТова прави възможно други амини (включително някои лекарства) да се конкурират с ендогенните катехоламини за транспорт.
Процес за освобождаване на катехоламини
Освобождаването на катехоламини от синаптичните везикули или от хромафинните клетки на надбъбречната медула е зависим процес. калций и екзоцитозаВ отговор на подходящ стимул, калциевите канали се отварят, увеличавайки вътреклетъчната концентрация на този йон и задействайки сливането на везикулите с плазмената мембрана.
Има няколко ключови процеса, участващи в освобождаването на катехоламини. Първо, това е активирането на адренергични рецептори (за норепинефрин и епинефрин), разположени в различни тъкани. Тези два невротрансмитера имат много разнообразни ефекти, които се обясняват с наличието на множество рецепторни подтипове, свързани с различни пътища на трансдукция във всеки тип клетка.
В гладката мускулатура, например, те могат да причинят свиване ако α рецепторите са активирани и отдих Ако действат върху β2 рецепторите, в кръвоносните съдове те предизвикват вазоконстрикция или вазорелаксация в зависимост от преобладаващия рецепторен подтип и специфичното съдово легло.
Въпреки това, в бронхите, активирането на β2 рецепторите произвежда главно бронходилатацияВ храносмилателния тракт те могат да причинят както свиване, така и отпускане на гладката мускулатура, модулирайки транзита. Що се отнася до сърцето, активирането на β1 рецепторите... увеличава сърдечната честота и силата на свиване, като по този начин се увеличава Сърдечен дебит.
Адренергични и допаминергични рецептори
Адренергичните и допаминергичните рецептори са от типа метаботропен (свързани с G протеини) и превръщат химичния сигнал на катехоламините в специфични вътреклетъчни отговори.
- Адренергични рецептори (α и β)Адреналинът и норадреналинът са агонисти и за двете групи рецептори. α рецепторът може да бъде α1 или α2; α1 рецепторът, от своя страна, може да бъде разделен на подтипове A, B и D, които се различават по своите антагонисти, местоположение и ефекторен механизъмβ рецепторите (β1, β2 и β3) споделят способността да стимулират аденилат циклаза и повишават цАМФ, въпреки че те също така проявяват различни функционални профили.
- Допаминергични рецепториТе са групирани в две големи семейства: D1-подобни (D1 и D5), които стимулират аденилат циклазата, и D2-подобни (D2, D3 и D4), които обикновено инхибират този ензим и активират калиевите канали или инхибират калциевите канали. Някои антипсихотични лекарства, като сулпирид и клозапин, упражняват действието си чрез антагонизиране на определени подтипове на тези рецептори.
Ефектите от активирането на тези рецептори могат да бъдат краткосрочен план (чрез фосфорилиране на протеини) или дългосрочен план, чрез промени в генната експресия посредством транскрипционни фактори и гени за незабавен отговор.
Разграждане, обратно захващане и полуживот на катехоламини
Катехоламините притежават много кратък полуживот (от порядъка на минути), когато циркулират в кръвта. Основният механизъм за прекратяване на действието им е възвръщане от неврона, който ги е освободил, и от околните глиални клетки.
- Конвейери за повторно улавянеИма различни видове, като например NET (норепинефринов транспортер, който също така улавя адреналин), DAT (допаминов транспортер) и VMAT-2 (везикуларен моноаминов транспортер, отговорен за презареждането на везикулите). Първите два зависят от натриев градиент насочени към вътрешността на клетката.
- Ензимно разгражданеСлед като се абсорбират отново или попаднат в кръвообращението, катехоламините се катаболизират от два основни ензима: моноаминооксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза (COMT).
МАО се намира в външната мембрана на митохондриите и извършва окислителното деаминиране на моноамини, генерирайки алдехиди, които след това се трансформират в киселини от други ензими. Съществуват две изоформи: МАО-А (който преференциално метаболизира норадреналина и серотонина) и МАО-Б (с по-широк спектър). МАО е много изобилен в червата и черния дроб, където катаболизира хранителните амини и предотвратява масивното им навлизане в кръвния поток.
КОМТ се открива в много тъкани, включително еритроцити, и пренася метилова група от S-аденозилметионин към катехоловия пръстен. Комбинираната активност на МАО и КОМТ генерира неактивни метаболити които в крайна сметка се елиминират чрез урината, като например ванилилбадемова киселина (VMA), хомованилинова киселина или 3-метокси-4-хидроксифенилгликол.
Значение в ежедневното функциониране на човешкото тяло
Тези невротрансмитери са от голямо значение за функциите на нашето тяло, като се има предвид, че изпълняват множество роли. Те участват в различни механизми. невронна като ендокринна, координирайки бързите и адаптивни реакции.
Едно от тези влияния е това, което те оказват върху централна нервна система, в които те контролират процеси като движение, познание, емоции, учене и паметДопаминът участва в процесите на възнаграждение и мотивация, норадреналинът - в бдителността и фокусирането на вниманието, а адреналинът - в подготовката на тялото за справяне със стреса.
В периферната област катехоламините регулират сърдечен ритъм, The кръвното налягане, The дишане и енергиен метаболизъммобилизиране на глюкоза и мастни киселини от запасите, за да се осигури бърза енергия в ситуации на търсене.
Що се отнася до стреса, катехоламините играят основна роля в физиологични реакции Тези рецептори се активират, когато човек изпитва физически или емоционален стрес. Освобождаването на адреналин и норадреналин от надбъбречната медула и симпатиковите нервни окончания подготвя тялото да реагира на реални или възприемани заплахи.
Изследванията са установили, че на клетъчно ниво тези вещества модулират невронна активност чрез отваряне или затваряне на йонните канали в зависимост от участващите рецептори и по този начин регулиране на скоростта и модела на възбуждане на невроните в различни мозъчни региони. Някои от тези ефекти на клетъчно ниво, които обясняват рецептор-зависимата йонна модулация, са описани още през 1990 г.
Как се определя наличието на катехоламини?
Нивата на катехоламините могат да бъдат определени чрез изследване и анализ на кръв и уринаВ кръвта приблизително 50% от катехоламините са свързани с плазмените протеини, докато друга фракция циркулира свободно и е тази, която обикновено се измерва за оценка на скорошната активност.
В клиничната практика, когато се подозират аномалии като феохромоцитом или параганглиом, се извършват специфични тестове. плазмени катехоламини и метаболити в урината (например, метанефрини и норметанефрини в 24-часова урина), които действат като много полезни маркери за свръхпроизводство.
Когато възникнат нарушения или намаления в невротрансмисията на катехоламини, някои неврологични и невропсихиатрични разстройстваЕдна от тях е депресията, която е свързана с ниски нива на тези вещества в определени мозъчни региони, за разлика от тревожността, при която обикновено преобладава хиперактивация на адренергичните системи.
От друга страна, допаминът изглежда играе съществена роля при заболявания като... Паркинсон (поради допаминергичен дефицит) и шизофрения (поради относително повишена допаминергична активност в определени пътища). Тези асоциации насочват употребата на лекарства, които увеличават или блокират действието на катехоламините, в зависимост от клиничната картина.
Накрая, важно е да се разбере, че нивата на катехоламините могат да бъдат повлияни от начина на живот и диетатаИма храни с високо съдържание на фенилаланин и тирозин, като червено месо, яйца, риба, млечни продукти, нахут, леща и ядки, които осигуряват необходимите прекурсори за синтеза на катехоламини.
Аспартамът, най-широко използваният подсладител в хранителната промишленост, който се оценява на повече от 60% от световния пазар на тези добавки, използвани в безалкохолни напитки и диетични продукти, също съдържа фенилаланинТирозинът, от своя страна, може да се намери в значителни количества в храни като сирене.
Как се чувстваме от повишаването на катехоламините?
Адреналинът и норадреналинът действат като симпатикомиметични хормониТова означава, че те симулират и усилват ефектите от хиперактивността в симпатиковата нервна система, която е отговорна за подготовката на тялото за действие.
По този начин, когато тези вещества се освободят в кръвния поток, повишаване на кръвното наляганеПовишено мускулно съкращение, повишени нива на глюкоза и ускорен сърдечен ритъм и дишане. Всичко това обяснява защо катехоламините са от съществено значение за подготовката на тялото. стресови реакции, борба или бягство.
На субективно ниво, хормоналните и невронните промени, свързани с катехоламините, водят до чувство на бдителност, енергия, нервност или еуфорияВ зависимост от интензивността и контекста, умереният прилив на катехоламини може да ни помогне да се представим по-добре, когато се сблъскаме с предизвикателство; повтарящите се и интензивни приливи обаче са свързани със състояния... тревожност и хроничен стрес.
Освобождаване на катехоламини в опасни ситуации
За да се случи масивното освобождаване на катехоламини, е необходимо предварително освобождаване на [нещо]. ацетилхолин от симпатикови преганглионни неврони. Този ацетилхолин инервира надбъбречната медула и активира серия от клетъчни събития, които кулминират в екзоцитоза на адреналин и норадреналин.
Когато адреналинът се повиши, той генерира увеличение на така нареченото контрактилната сила на сърцето и увеличава сърдечната честота. Това води до по-голямо снабдяване с кислород на тъканите. По подобен начин, дихателна честота и настъпва бронходилатация, улесняваща навлизането на въздух в белите дробове.
На когнитивно ниво, контролираното активиране на катехоламините причинява реагираме по-бързо на стимулиЧе Нека учим и помним по-добре Някои важни подробности за ситуацията (особено ако е била интензивна или заплашителна). Въпреки това, продължителните високи нива на тези вещества са свързани с проблеми на тревожност, безсъние и затруднена концентрация.
Обратно, ниските нива на допамин изглежда влияят на началото на дефицити на вниманиетоТрудности в обучението, апатия и депресия. Това е довело до разработването на лекарства, които увеличават допаминергичното предаване при разстройства като разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD) или самата Паркинсонова болест.
Заедно катехоламините образуват изключително сложна химическа система за комуникация, която свързва мозъка с останалата част от тялото, адаптира жизнените ни показатели за секунди към изискванията на околната среда и модулира сложни процеси като емоции, памет, имунитет или движение. Следователно, разбирането на тяхната функция помага за по-доброто разбиране както на нормалната физиология, така и на множество физически и психически разстройства.